La primera pregunta de hoy la hace Geoff Meacham de Citibank.

Gracias por la pregunta. ¿Cristian?

Geoff, gracias por la pregunta. Permítame empezar con Cobenfy con ADEPT. Primero, permítame explicar los motivos del retraso. Chris lo destacó en sus palabras de apertura, y permítame profundizar en ello. En ADEPT-1, estamos reclutando eventos de recaídas psicóticas. Y ahora estamos teniendo un ritmo de reclutamiento de estos eventos más lento de lo previsto. Por lo tanto, esto puede verse en general como algo positivo. Y, de todos modos, ADEPT-1 será el primer análisis intermedio que se dará a conocer a finales de este año o principios del próximo.

ADEPT-2 y ADEPT-4 son diferentes porque, al igual que en el resto del programa Cobenfy, la prioridad principal ha sido garantizar la máxima calidad en cuanto a los pacientes que incluimos en el ensayo y en la conducción del estudio. Si lo pensáis bien, esta es una de las mejores formas de asegurar la mayor probabilidad de éxito en estos ensayos. Además, esto es muy importante también para respaldar el registro. Por tanto, este escrutinio para preservar y aumentar la calidad ha impactado en el ritmo de reclutamiento.

El segundo punto que quiero destacar es nuestra situación actual. Creo que ya hemos implementado diversas medidas para acelerar este reclutamiento. Además, considero que el ritmo y las proyecciones de los cronogramas son sólidos. Por último, en relación con su pregunta sobre el programa ADEPT en su conjunto, no ha habido ningún cambio en nuestra confianza, ni en la ciencia subyacente, ni en la lógica científica, ni en los diseños de los estudios que estamos implementando en el programa ADEPT. Seguimos creyendo que KarXT puede aportar un beneficio sustancial a los pacientes con enfermedad de Alzheimer y psicosis; de hecho, estas son las razones principales por las que decidimos compartir los datos de etiqueta abierta de ADEPT-1 y los datos de continuidad de ADEPT-3 en alguno de los próximos foros o reuniones que se celebrarán a finales de este año.

Pasando a milvexian, como dijiste tú y como dijo Chris, en primer lugar, seguimos sin visibilidad, pero este desplazamiento de los plazos de AFib al primer trimestre de 2027 es, una vez más, simplemente un reflejo del ritmo al que estamos reclutando eventos. Es inferior a lo previsto. DMC continúa supervisando el estudio de manera habitual y sigue respaldando la realización del mismo. Veo este retraso favorablemente porque, de hecho, nos da más confianza en que somos un objetivo tanto para el criterio de valoración principal, la no inferioridad, como para el criterio de valoración secundario, la superioridad en sangrados. Sigo muy entusiasmado. Milvexian puede ser el primer fármaco de Factor XI en alcanzar la paridad en eficacia con Eliquis, sin superar a Eliquis en sangrados.

La siguiente pregunta la hace Chris Schott de JPMorgan.

Gracias por la pregunta, Chris. Le pediré a Adam que empiece y luego, David, puedes intervenir con las previsiones.

Perfecto. Gracias, Chris. Por lo tanto, Milvexian representa una oportunidad comercial significativa, y sabemos que existe una necesidad de un medicamento que tenga un bajo riesgo de sangrado, inferior al de Eliquis, y que pueda utilizarse tanto en AFib como en SSP.

En cuanto a la oportunidad en la fibrilación auricular, se trata de un mercado muy grande. Hay aproximadamente 10 millones de pacientes diagnosticados y tratados en los U.S. Conocemos bien este mercado. Conocemos bien a los clientes y sabemos lo que hace falta para competir y ganar.

El temor a las hemorragias sigue siendo el motivo principal por el cual los médicos continúan reservándose el uso de más Factor Xa en más pacientes. Y a pesar de lo que vemos hoy con Eliquis, todavía hay aproximadamente un 40% de pacientes que deberían recibir anticoagulación, pero que están subtratados, con dosis insuficientes o con el tratamiento suspendido, y esto se debe en gran medida a las preocupaciones de los facultativos sobre el riesgo de hemorragia.

Y por eso no creo que tenga sentido especular sobre el hazard ratio. Pero lo que sí puedo decir es que nuestro estudio, como mencionó Cristian, fue diseñado para demostrar un perfil de sangrado superior en comparación con Eliquis con una eficacia comparable.

Y, por lo tanto, los pacientes con AFib y riesgo de hemorragia tienen más probabilidades de experimentar dudas por parte de los HCP hoy en día para el tratamiento con anticoagulantes. Por ejemplo, los pacientes de edad avanzada o con bajo peso corporal representan una gran necesidad no cubierta, al igual que los pacientes con insuficiencia renal. Y milvexian tiene el potencial no solo de dar acceso a esos pacientes, sino que también esperamos que milvexian cambie la toma de decisiones de primera línea con el tiempo, permitiendo que los médicos inicien y mantengan el tratamiento con milvexian con mayor confianza de la que pueden tener hoy en día al utilizar Eliquis.

Gracias. Y en cuanto a las previsiones, Chris, mira, fue... como viste en los resultados, fue algo bastante generalizado en toda la cartera de crecimiento. Vimos un crecimiento muy sólido. Opdualag subió un 22%, Reblozyl un 29%. En Breyanzi, seguimos viendo un gran crecimiento del 41% y Camzyos estuvo en el 59%.

Y como también hemos comentado, con Qvantig ahora tenemos una cuota del 15%, por lo que estamos en camino de alcanzar ese 30% a 40%. Actualmente se está anualizando en más de $1 billion. Así que, si observan Qvantig y Opdivo en conjunto, estamos muy satisfechos con el progreso de esa franquicia.

Así que es realmente el negocio subyacente, sumado al sólido rendimiento de -- desde la perspectiva de la demanda de Eliquis, lo que nos da confianza en nuestras previsiones para el año.

La siguiente pregunta la hace Evan Seigerman, de BMO Capital Markets.

Así que quizás empiece yo y luego le pediré a Cristian que intervenga. Mira, gracias por la pregunta, Evan. El desarrollo de negocio, como saben y como hemos comentado repetidamente, sigue siendo una prioridad de asignación principal.

La forma en que veo BD, simplemente a nivel macro, es que tenemos un pipeline de etapa avanzada muy sólido. Esto se refleja en los comentarios que hemos hecho esta misma mañana. Ciertamente, no sentimos ninguna obligación de perseguir acuerdos.

Pero como hemos dicho constantemente, si encontramos una oportunidad que reúna algunos aspectos importantes para nosotros, concretamente, que se sitúe en áreas terapéuticas que conocemos bien. Hay áreas donde la ciencia es convincente. Y, por supuesto, debemos ser capaces de presentar un argumento financiero sólido que demuestre que podemos generar valor para la compañía y para los accionistas.

Si esos factores se alinean y, idealmente, nos siguen permitiendo mitigar el riesgo de nuestro perfil de crecimiento a corto plazo, ciertamente contamos con la flexibilidad financiera y las capacidades necesarias para estar en la jugada. Esa ha sido nuestra filosofía rectora en cuanto al desarrollo de negocios durante algún tiempo y sigue siendo nuestro enfoque. Pero Cristian, ¿hay áreas particulares que destacarías?

Gracias, Evan, por la pregunta. Hay -- lo plantearía de dos maneras. Me entusiasma lo que es nuevo, lo que es innovador en términos de nuevos objetivos, pero también la forma en que suministran sus [ drugs ] contra ese objetivo, las modalidades. Creo que este es el punto en el que pienso internamente, pero también observar la innovación externa es muy, muy -- sigue siendo muy importante. Quiero darles algunos ejemplos concretos.

Conocemos cada vez mejor la biología de las enfermedades en las que operamos; pensemos en el cáncer, en la neurociencia, en lo cardiovascular. Ahora se trata de identificar dianas que son cada vez más relevantes y, posteriormente, de la forma en que las atacamos.

Quiero dar un ejemplo de un producto interno: nuestro CELMoD BCL6, que proviene de nuestra plataforma de degradación de proteínas dirigida. BCL6 es un objetivo clave en los linfomas y es el motor de los mismos. Sin embargo, debido a que es un factor de transcripción, no podíamos inhibirlos. Ahora, con el degradador, podemos hacerlo. Esto es solo un ejemplo.

Imaginad el potencial de la neurociencia. Estamos reforzando nuestra cartera de productos para el Alzheimer y empezamos a comprender cada vez mejor su biología. Ahora la cuestión es cómo podemos actuar contra el amiloide, contra la proteína tau y contra nuevas dianas, y cómo podemos desarrollar fármacos mejores para que penetren en el cerebro. Los shuttles son un ejemplo. Estos son el tipo de... espero haber os dado ejemplos concretos de cómo creo que puede ser la innovación, especialmente si nos fijamos en la parte de desarrollo, que es, en última instancia, nuestro trabajo.

La siguiente pregunta la hace Emily Field, de Barclays.

Así que, Adam, quizás podrías empezar y Cristian, tú también puedes intervenir.

Claro. Permítame abordar la primera parte de su pregunta sobre Cobenfy. Cobenfy continúa ofreciendo un crecimiento constante y prevemos un potencial de subida significativo derivado de futuras ampliaciones de indicaciones. Lo que estamos observando hoy en la esquizofrenia son varios indicadores previos positivos para la marca que nos siguen dando confianza. Nos alientran las tendencias positivas en los volúmenes totales de recetas. De hecho, en el trimestre, observamos un crecimiento de aproximadamente el 15% en las TRxs trimestralmente. Estamos impulsando incrementos constantes en el número de nuevos prescriptores y los comentarios de los médicos siguen siendo positivos.

Dicho esto, tenemos áreas en las que debemos progresar más. Necesitamos acelerar el inicio de nuevos pacientes, así como mejorar la prescripción recurrente. Como compartimos anteriormente, este es un estado de enfermedad en el que el comportamiento de prescripción está profundamente arraigado y Cobenfy continuará creciendo mediante la creación de más experiencias positivas en el mercado.

En cuanto a la dosificación, hemos estado educando a los facultativos sobre la importancia de titular rápidamente Cobenfy hasta la dosis efectiva de 125 miligramos, ya que vemos a demasiados pacientes que permanecen en las dosis de 50 o 100 miligramos. No obstante, lo que hemos observado es un aumento en la prescripción de 125 miligramos desde la introducción de nuestro estudio de cambio de Fase IV, lo que ayudará a maximizar la eficacia, pero necesitamos ver mayores incrementos en el cambio de dosis hacia los 125 miligramos. Pero, en conjunto, tenemos una oportunidad significativa para seguir generando confianza y aportar claridad sobre cómo maximizar el uso de Cobenfy.

Y, en general, prevemos que Cobenfy crezca de manera constante a lo largo del año, con un potencial de crecimiento significativo gracias a un programa de LCM muy amplio.

En lo que respecta a Sotyktu en el lupus, miren, este es un mercado muy diferente al del PsO. Sotyktu sigue siendo un activo estratégicamente importante, el cual creemos que podría ver un impulso renovado con nuestras nuevas indicaciones, SLE, cuyos resultados se conocerán este año, y Sjogren, que se conocerán el año que viene. En particular, existe una necesidad real de tratamientos más eficaces. Estos incluyen tratamientos que reducen la dependencia de los esteroides. También incluye tratamientos que están asociados con menos efectos secundarios.

Y lo que observamos en nuestro estudio de Fase II nos da mucha confianza. Ese estudio fue uno de los más grandes y convincentes en SLE hasta la fecha, habiendo cumplido tanto con los objetivos principales como con los objetivos secundarios clave de eficacia. Por lo tanto, creemos que tenemos una oportunidad real de diferenciar a Sotyktu basándonos en las respuestas clínicas generales, la eficacia en la afectación de la piel y las articulaciones, la capacidad para reducir la dependencia de esteroides y también la toxicidad asociada. Por ello, esperamos con interés la publicación de nuestros datos de SLE este año, ya que esto podría catalizar realmente el crecimiento de la marca.

Gracias, Adam, y gracias, Emily, por preguntar sobre estos importantes resultados que se producirán este año, en ambos estudios. Como ha dicho Adam, la confianza se mantiene en la Fase II. Adam ha explicado muy bien por qué la Fase II fue positiva tanto para los objetivos principales como para los secundarios. No es algo muy habitual en este sector.

Lo que me complace es el hecho de que hayamos podido replicar el estudio de Fase II en los estudios de Fase III. Esto es muy importante porque, cuando analizo la demografía de los pacientes, las características de la enfermedad, la gestión de los ensayos y los criterios de valoración, todo coincide plenamente.

Y en inmunología, a veces existe algún tipo de riesgo relacionado con la respuesta al placebo. Creo que nuestros equipos e investigadores hicieron un trabajo muy bueno gestionando ese riesgo, en lo que respecta a la supervisión cuidadosa de la reducción gradual de los esteroides y el seguimiento activo del criterio de valoración principal.

Así que tengo muchas expectativas sobre los resultados de este año. Y creo que, como dijo Adam, este puede ser un fármaco oral muy importante para estos pacientes.

La siguiente pregunta nos la hace Asad Haider, de Goldman Sachs.

Gracias, Asad. Empezaré con Cristian y luego, si quieres, Adam, también puedes intervenir.

Gracias, Asad, por la pregunta. Tienes razón. Esto se está convirtiendo en un resultado muy importante y en una guía para el final de este año. Permítame empezar con el mecanismo de acción. LPA1 es un objetivo novedoso muy importante porque no actúa solo en la vía fibrótica e inflamatoria, sino también potencialmente en la vía de reparación del epitelio, y esto es novedoso. Creemos que admilparant puede ser el primero y el mejor en su clase (best-in-class) contra LPA1.

Y la convicción sobre la Fase III, una vez más, se basa en los resultados de la Fase II, tanto en IPF como en PPF. Como saben, los resultados fueron muy positivos para el endpoint primario de FVC. Lo que hicimos y lo que fuimos capaces de lograr también en este entorno fue garantizar la consistencia en la transición de la Fase II a la Fase III, nuevamente en términos de endpoints, población y criterios generales.

Es un aspecto importante que quiero destacar en la Fase III: tenemos 2 oportunidades de éxito en cada uno de los estudios, IPF y PPF, porque estamos probando 2 dosis; la de 60 milligramos, que es la dosis que surgió de la Fase II, pero también la de 120 milligramos que se introdujo más tarde. Sabemos que existe una relación dosis-actividad. Y esto nos da más posibilidades con ambas dosis, observando también en general la conducción del estudio y cómo los datos cegados están surgiendo muy bien en cuanto a seguridad.

En general, debo decir que tengo muchas ganas de ver estos resultados, porque el perfil de este fármaco puede ser de gran ayuda tanto para pacientes con IPF como con PPF. Los datos de IPF se presentarán este año, y en cuanto a la segunda parte de su pregunta, los de PPF llegarán apenas unos meses después. Por tanto, los plazos serán prácticamente los mismos a partir del próximo año. Adam, ¿quieres hablar sobre el posicionamiento?

Sí. No, gracias por la pregunta, Asad. Así pues, admilparant tiene el potencial de desempeñar un papel verdaderamente significativo tanto en la IPF como en la PPF, ya que prevemos un perfil de eficacia y tolerabilidad mejorado. Todavía existe una necesidad médica no cubierta significativa de terapias nuevas y mejoradas que ralenticen la progresión de la enfermedad, e incluso que potencialmente la detengan, que sean bien toleradas y que, en última instancia, ayuden a los pacientes a gestionar mejor su enfermedad.

Recuerden que la tolerabilidad gastrointestinal sigue siendo un desafío significativo con los agentes actuales en el mercado. Y, de hecho, entre el 50% y el 60% de los pacientes con IPF continúan interrumpiendo sus medicamentos a los 12 meses, y eso es con el estándar de atención actual. Y lo que han visto en el lanzamiento más reciente valida claramente la oportunidad de mercado: existe la oportunidad de ganar una cuota significativa a medida que surjan nuevas opciones de tratamiento más eficaces y mejor toleradas.

Y lo que estamos viendo que ocurre en el mercado hoy es la aparición, por primera vez, de un mercado de gran envergadura de adiciones y cambios de tratamiento de segunda línea. Estamos viendo que con -- JASCAYD, más del 50% de sus inicios de tratamiento se producen tras el uso de genéricos. Por lo tanto, hoy, este es un mercado de aproximadamente 4.000 millones de dólares. Prevemos que este mercado crecerá significativamente con tratamientos mejorados, pudiendo duplicarse hasta alcanzar entre 8.000 y 10.000 millones de dólares para mediados de la década de 2030 con mejores opciones de tratamiento.

Y creemos que admilparant tiene realmente el potencial de ser fundamental como la primera opción de marca con la versatilidad de poder utilizarse en combinación. Por lo tanto, esperamos con interés los resultados en el segundo semestre de este año.

La siguiente pregunta la hace Seamus Fernandez de Guggenheim Securities.

Gracias, Seamus. Excelente pregunta. Y, obviamente, estamos muy entusiasmados con la plataforma y tanto con iber como con mezi, pero Adam, puedes intervenir tú.

Sí. No, gracias, Seamus, por la pregunta. Pues claramente, los CELMoDs representan una oportunidad comercial significativa, y estamos convencidos de que tanto iberdomide como mezigdomide generarán un crecimiento muy sólido para la compañía. Y estamos deseando que llegue la fecha de PDUFA de iberdomide, que es en tan solo unas semanas, y nuestros equipos comerciales están listos para el lanzamiento. También nos complace contar con una fecha de PDUFA fijada para mezigdomide, como se escuchó anteriormente en la llamada, que tendrá lugar en mayo del próximo año.

Permítanme retroceder un poco. Recordemos que entre el 70% y el 80% de los pacientes con mieloma múltiple son tratados en el ámbito comunitario. Tanto iber como mezi son capaces de ofrecer un equilibrio de alta potencia, con un perfil de toxicidad manejable y muy familiar, que permiten brindar una mejor experiencia a los pacientes con la comodidad de un tratamiento oral que se adapta al flujo de trabajo de su práctica.

Por tanto, iber sustituirá a Pomalyst y Revlimid en los regímenes de tripleta líderes en segunda línea y, combinado con daratumumab, amplificará la eficacia de los regímenes actuales basados en IMiD. Nuestro objetivo es lograr que iber y mezi sean fundamentales en el mieloma múltiple, sustituyendo a Rev y Pom en segunda línea con el paso del tiempo. Esperamos una fuerte adopción en el ámbito comunitario y los datos de PFS deberían estar disponibles apenas unos meses después de nuestra aprobación, lo que sin duda ayudará a acelerar la comercialización, ya que algunos médicos querrán ver los datos de PFS antes de adoptarlo. Pero estamos listos para el lanzamiento. Sabemos el trabajo que tenemos que hacer para establecer tanto iber como mezi en el mercado.

También nos entusiasman los próximos resultados de golcadomide, que será el tercer CELMoD en el mercado con la oportunidad de revolucionar realmente el tratamiento de primera línea del LBCL y también de desempeñar un papel significativo en el linfoma folicular de segunda línea. Por tanto, nos motiva la posibilidad de llevar estos medicamentos tan importantes a los pacientes, y sabemos que estos 3 fármacos aportarán contribuciones significativas al crecimiento de la compañía.

La siguiente pregunta la hace Michael Yee de UBS.

Gracias, Mike. Y Cristian, puedes empezar y luego, Adam, puedes intervenir con cualquier detalle adicional sobre milvexian.

Gracias, Mike, por la pregunta sobre IPF. Como dije, introdujimos la dosis de 120 miligramos basándonos en algunos trabajos de modelización que mostraban que existía una relación de dosis. Recordará que en la Fase II, probamos 30 miligramos, 50 miligramos y 60 miligramos fue la dosis que mostró un beneficio mejor y más alto, y esto es lo que incorporamos en la Fase III. Luego, al inicio de la Fase III, hubo un periodo de pre-tratamiento aleatorizado introduciendo 120, el DMC ha visto estos datos y ha aprobado esa dosis. Creemos que existe una relación de dosis.

Lo real —como usted mencionó, lo realmente desconocido— para la conducción del estudio fue el perfil de seguridad de la dosis de 120 en términos de [hipotensiones]. Lo que puedo decirle es que el DMC está supervisando el estudio regularmente. Hemos completado el reclutamiento. Estamos esperando los resultados. Y hubo, de forma ciega, una tasa de perfil de seguridad de eventos muy tranquilizadora. Esto aumentó la confianza de que tenemos dos tiros a puerta, y los estudios están totalmente dimensionados para ambas dosis.

En lo que respecta a milvexian, nuevamente, seguimos sin tener visibilidad. Y tienes razón, los márgenes de no inferioridad son un rango que ronda el 1, pero el estudio está totalmente diseñado y dimensionado para mostrar un hazard ratio de 1. Esto es lo que esperamos: que milvexian sea tan bueno como Eliquis en términos de ictus y embolia sistémica y, por supuesto, que sea superior en cuanto a sangrado.

Sí. En lo que respecta a lo que estamos escuchando por parte de nuestros médicos, creo que, en primer lugar, los médicos y los pagadores, en las reuniones que mantenemos con ellos, no están anclados a un umbral porcentual específico. Lo que buscan, sin embargo, es una reducción clínicamente significativa en las hemorragias mayores que se traduzca en menos eventos, menos hospitalizaciones y, en última instancia, un menor coste en el tratamiento de los pacientes con AFib.

Por eso Eliquis sigue desempeñando un papel tan destacado en el mercado. Nuestros clientes se centran en si el tratamiento les permite un uso más amplio y seguro de la anticoagulación; el hecho de preservar la protección contra el ictus y, al mismo tiempo, mejorar el margen de seguridad tiene el potencial de redefinir significativamente la dinámica de tratamiento que vemos hoy en día. Creemos que el perfil que hemos descrito y que esperamos plenamente impulsará una demanda significativa y será importante para los pagadores, los pacientes y los proveedores.

La siguiente pregunta la hace Jason Gerberry de Bank of America.

Sí. Jason, gracias por la pregunta. Como hemos dicho, tanto Cristian como yo coincidimos en que la IPF y la PPF siguen siendo mercados con necesidades no cubiertas significativas. Y esas necesidades se centran tanto en la mejora de la eficacia como en la de la tolerabilidad. Admilparant, como el primer antagonista de LPA1, tiene el potencial de desempeñar un papel realmente significativo, y esperamos una mejora tanto en la eficacia como en la tolerabilidad, específicamente en lo que respecta a la toxicidad gastrointestinal, ya que incluso lo que vemos hoy con algunos de los productos aprobados más recientemente tiene una tasa general de diarrea del 40%, y superior al 60% en combinación. Y lo que hemos observado con admilparant en nuestros estudios de Fase II es un perfil de efectos secundarios comparable al del placebo.

Y creo que a lo que se refiere es que, efectivamente, el lanzamiento de JASCAYD valida la oportunidad de mercado y demuestra que existe una oportunidad para ganar una cuota significativa a medida que surjan nuevas opciones de tratamiento más eficaces y mejor toleradas. Y eso es lo que estamos viendo. Estamos viendo la creación de un mercado de adyuvantes de segunda línea por primera vez en la historia, ya que más del 50% de los nuevos inicios de JASCAYD provienen de Ofev genérico o Esbriet genérico como tratamientos de cambio o adyuvantes. Y veremos cómo esta parte del mercado crece sustancialmente tras el uso de genéricos. Por lo tanto, claramente, veremos un gran mercado en polifarmacia o en tratamientos de cambio y adyuvantes.

Como mencioné, este es un mercado que creemos podría duplicar su tamaño con el tiempo gracias a la mejora de las opciones de tratamiento. Y admilparant tiene, sin duda, el potencial de ser fundamental tanto como primera opción de marca en monoterapia como por su versatilidad para ser utilizado en combinación, dado lo que esperamos que sea un perfil de eficacia y de tolerabilidad realmente prometedor.

La siguiente pregunta la hace David Amsellem, de Piper Sandler.

Gracias por la pregunta, David. Nuestro anticuerpo anti-tau, moponetug, es un potencial fármaco "best-in-class" muy potente contra la región de unión a los microtúbulos de la proteína tau (MTBR). Quiero ser específico en esto porque existen muchos anticuerpos disponibles, pero creo que la unión a los dominios R1 y R3 en la MTBR, la región de los microtúbulos, se considera muy importante porque es un área crítica que conduce a la formación y propagación de los ovillos de tau. Por lo tanto, la función del fármaco es bloquear esta propagación de una neurona a otra.

Realizamos la Fase I y esta fue muy tranquilizadora en cuanto a la seguridad y tolerabilidad del producto, y ahora hemos completado el reclutamiento de la Fase II. Los resultados de la Fase II se darán a conocer el próximo año.

Como ha dicho, es un momento emocionante porque lo que está surgiendo es que la eliminación de tau está impactando en la cognición de los pacientes con Alzheimer con deterioro leve y deterioro cognitivo. Y esto puede traducirse, quizás, en un beneficio clínico. Por lo que puede imaginar, nuestro estudio de Fase II evaluará la eliminación de tau, pero también evaluaremos algunos objetivos relacionados con la cognición y el posible beneficio clínico general. Esto nos dará la hoja de ruta para la siguiente etapa del desarrollo.

Estoy muy entusiasmado con este sector en general. Ahora contamos con un segundo mecanismo validado, la tau, además de la amiloide. Creo que también está empezando a surgir el debate sobre cómo secuenciar el fármaco anti-amiloide frente al anti-tau y cómo combinarlos. Para nosotros, esto representa una oportunidad de entrada porque, por supuesto, estamos muy involucrados en este ámbito y desarrollando la próxima generación de activos que actúan como transportadores para aumentar la penetración en el cerebro. Pero estoy muy entusiasmado con moponetug y con ver los datos el próximo año.

La siguiente pregunta es de Luisa Hector, de Berenberg.

Adam, ¿quieres encargarte de eso?

Claro, Luisa. Gracias por la pregunta. Como hemos dicho, milvexian representa una oportunidad comercial significativa. Lo excelente de milvexian es que ya contamos con la infraestructura que se ha establecido durante muchos años con Eliquis. Por lo tanto, ya lo tenemos disponible hoy, cubriendo prácticamente a todos los médicos de fibrilación auricular. También existe un alto solapamiento con SSP, por ejemplo, con algunos —un pequeño número de— neurólogos de accidentes cerebrovasculares a los que podremos llegar en el mercado hoy mismo con nuestro equipo actual de Zeposia. Así que realmente tenemos toda la infraestructura comercial lista y estamos deseando mucho el lanzamiento.

En cuanto a la interacción con Eliquis, la pérdida de exclusividad (LOE) de Eliquis, como bien saben, es en abril de 2028, y esto se alinea muy bien con los plazos de registro y lanzamiento de milvexian. Por lo tanto, prevemos que la LOE de Eliquis conduzca directamente al lanzamiento exitoso de milvexian.

Sí. Y solo para dar seguimiento, no habría restricciones con respecto a la relación que tenemos con Pfizer en lo que respecta a nuestra capacidad para lanzar y comercializar milvexian con éxito.

La siguiente pregunta la hace David Risinger, de Leerink Partners.

Claro. Gracias, David. Quizás empiece yo y luego Cristian, tú puedes intervenir o ampliar tus comentarios anteriores.

Miren, seguimos observando de forma rutinaria que el DMC, tal como han señalado, evalúa tanto la seguridad como la eficacia. Y si no solo se fijan en las revisiones más recientes, sino que observan la evolución a lo largo del tiempo, hemos seguido viendo en este programa una ralentización de las tasas de eventos, junto con la opinión constante de que la eficacia sigue estando en línea con las expectativas para continuar el estudio. En cuanto a la seguridad, como bien apuntan, teníamos mucha confianza.

Pero en el contexto de este programa más amplio desde un punto de vista competitivo, el hecho de que sigamos viendo revisiones de DMC y que, al observar los datos cegados y el perfil de la tasa de eventos, sigamos ganando confianza en que este programa tiene un potencial significativo para dar resultados de una manera que lo convertiría en un producto competitivo en relación con la posición que tenemos con Eliquis. Pero Cristian, ¿quieres comentar algo más?

Sí, David, permíteme usar una analogía en la misma enfermedad, la AFib, con un fármaco de la misma clase. Un estudio reciente fue detenido por el DMC basándose en la revisión periódica de datos porque los eventos se dirigían en una dirección distinta. De hecho, hubo un perjuicio potencial en el criterio de valoración principal sobre los ictus y embolias en el brazo de investigación frente al brazo comparador, Eliquis. El DMC detuvo ese estudio porque eso se estaba convirtiendo en un problema.

Por lo tanto, el hecho de que DMC continúe evaluando los datos de eficacia y seguridad, como usted dice, y nos acerque mucho más al resultado final, es una buena noticia que nos da la tranquilidad de que el estudio puede progresar según lo previsto. Es algo positivo porque, al menos, estamos seguros de que no estamos introduciendo nada que vaya en contra de los pacientes o que les resulte perjudicial en cuanto a la eficacia.

Recuerden que este estudio debe demostrar no inferioridad, es decir, que debe ser tan eficaz como Eliquis en los accidentes cerebrovasculares. Y teniendo en cuenta el número de eventos que hemos reclutado hasta ahora, el ritmo de los mismos y la revisión continua del DMC, esto es... esto se ve bien.

Y luego, como has dicho, en cuanto a las hemorragias, probablemente Milvexian vaya a ser mejor que Eliquis. Esta es la expectativa.

Así que, si retrocedemos un poco en este programa, en general, David, lo que yo diría es que siguen teniendo una base científica muy sólida. Conocemos los sólidos datos de la Fase II que obtuvimos. Como has destacado, conocemos la seguridad y la eficacia dado el perfil de eventos y cómo está evolucionando de forma ciega, y los DMC continúan respaldando la continuación del estudio. Si sumamos todo eso, nos sentimos muy bien con este programa.

La siguiente pregunta nos la hace Steve Scala, de TD Cowen.

Gracias por la pregunta, Steve. Quizás, Adam, quieras empezar con Eliquis y luego, Cristian, puedes abordar la segunda parte de la pregunta.

Sí, Steve, gracias por la pregunta. Eliquis sigue registrando un fuerte crecimiento de la demanda. De hecho, en los EE. UU., la cuota de nuevos pacientes de la marca se aproxima al 80%.

Tal como dijimos al comienzo de este año, veríamos el beneficio de la reducción del WAC aplicada el 1 de enero en la segunda mitad del año. Por lo tanto, las ventas en los U.S. en la segunda mitad serían superiores a las de la primera mitad del año. Y como hemos comentado —como mencionó David—, se prevé que las ventas de Eliquis este año crezcan aproximadamente entre un 20% y un 25% interanual.

Seguimos esperando la reducción de entre 1.500 y 2.000 millones de dólares en 2027 que mencionamos en la llamada del Q1. Proporcionaremos claramente cualquier actualización pertinente junto con nuestras previsiones para 2027 cuando se publiquen.

Pero las ventas en EE. UU. sin duda se trasladarían al próximo año, compensadas por la expiración de la patente de Eliquis en Europa a mediados del Q4. ¿Cristian?

Gracias, Steve, por la pregunta. Es una pregunta muy, muy amplia. Permítame decirle que —déjeme empezar con un concepto general—. El ensayo de Fase III puede fallar si la ciencia no se sostiene, y sobre eso no se puede hacer mucho, pero la mayoría de las veces falla también por la ejecución, puede estar relacionado con la ejecución. La ejecución significa no solo cómo diriges el ensayo, sino también el diseño del estudio, los supuestos estadísticos, el comparador y el rendimiento, y así sucesivamente.

Por lo tanto, nuestra metodología general de trabajo consistió en identificar los riesgos potenciales en cualquiera de los estudios en curso y mitigarlos. Porque esto no es... es imposible tener una probabilidad de éxito del 100% en cualquiera de los estudios de registro. Pero puedes obtener —quieres acercarte lo más posible a ello—. Y esto es en lo que estamos trabajando ahora: integrando tecnología de IA, datos y todo lo demás para lograr esta mejora en el TTS para cada programa.

Los retrasos de Milvexian y Cobenfy no están relacionados de cierta manera porque Milvexian es impulsado por eventos. Y, de hecho, el evento se está ralentizando favorablemente porque nos sitúa en lo que estábamos esperando.

Y en cuanto a Cobenfy, la calidad es otro aspecto potencial de -- que puede provocar el fracaso de los estudios, y preservar la calidad es fundamental para aumentar el éxito. Y esta es una de las razones del retraso de ADEPT-2 y ADEPT-4. ADEPT-1, nuevamente, está impulsado por eventos y, de hecho, el hecho de que los eventos lleguen más lentamente puede ser una buena señal.

Steve, permíteme intervenir sobre ese último comentario. Cristian está a punto de cumplir su primer año en la empresa y solo quiero decir que estoy increíblemente satisfecho con el progreso que él y el equipo han logrado.

Se ha centrado constantemente en asegurar que contemos con el talento y la experiencia científica adecuados en todas las áreas terapéuticas. Ha aportado un enfoque increíble en la excelencia operativa. Ha logrado avances significativos para garantizar que dispongamos de la infraestructura y las metodologías de trabajo correctas.

Y al final del día, seguimos asegurándonos de invertir en las áreas adecuadas de la ciencia donde la empresa pueda tener éxito. Y si sumamos todo eso, me siento muy bien con que el motor de R&D que él está ayudando a construir va a sostener el crecimiento de esta empresa.

Y operador, si podemos pasar a nuestra última pregunta.

La última pregunta de hoy será de Akash Tewari, de Jefferies.

Gracias, Akash. El... no me baso en el número de eventos. Lo que puedo decirles, ya que esto lo hemos revelado, es que necesitamos reclutar 430 eventos para el criterio de valoración principal, ictus y embolia, y 530 eventos para sangrado.

Queremos alcanzar ambas cifras antes de cerrar la base de datos y obtener la lectura, ya que el endpoint primario es muy importante, pero también es fundamental probar la superioridad en bleeding. Por lo tanto, estamos en camino para lograrlo y esto ocurrirá en el primer trimestre de '27.

Gracias, Cristian. Para finalizar, permítanme simplemente reiterar que uno de los grandes enfoques del equipo ha sido impulsar lo que llamamos el "say-to-do ratio". Creo que lo que están viendo en el rendimiento del trimestre es que estamos cumpliendo con lo que dijimos que haríamos. Los resultados de hoy subrayan realmente el impacto de lo que consideramos una estrategia plurianual para reestructurar nuestro negocio e impulsar un crecimiento sostenible.

Estamos logrando una ejecución comercial muy sólida en toda nuestra cartera de crecimiento. Estamos avanzando en un pipeline amplio y diferenciado, siendo muy disciplinados y manteniendo la flexibilidad financiera que necesitamos para invertir en el crecimiento futuro y, al mismo tiempo, devolver capital a los accionistas. Seguimos fortaleciendo la compañía mediante una ejecución enfocada y tenemos mucha confianza en la trayectoria a largo plazo del negocio.

Por último, me gustaría agradecer a nuestros colegas de todo el mundo por su continua dedicación a la misión que tenemos y por su enfoque en la atención a nuestros pacientes. Así que gracias a todos por acompañarnos hoy. Y como siempre, estaremos disponibles para cualquier pregunta de seguimiento. Gracias.

La conferencia ha finalizado. Gracias por asistir a la presentación de hoy. Ya pueden desconectarse.