Para empezar, dada la trascendencia que tendrán los resultados clínicos a finales de este año para la compañía, Christian, empezando por usted, ¿podría darnos una base de referencia sobre su confianza en los programas clave, específicamente para los ensayos de [ininteligible]? Cualquier base cuantitativa para el éxito.

Y, en relación con Chris, ¿cómo afecta el calendario de estos resultados a la estrategia de BD de la compañía, considerando los diferentes escenarios que podrían derivarse de los resultados de cada uno de ellos? ¿Dónde ve oportunidades al analizar el panorama antes de estos resultados? ¿Y sería útil que nos diera un marco de referencia sobre el tamaño potencial de la ventana de oportunidades para BD?

Gracias por la pregunta. Cristian, ¿quieres empezar tú y luego yo respondo a la pregunta sobre BD?

Gracias, Asad, por la pregunta. Permítanme empezar señalando que tenemos un 2026 con una gran densidad de datos, e incluso probablemente un 2027 aún mayor. Y permítanme empezar con lo que ya hemos logrado porque, en NIM, creo que tuvimos una MRD positiva con Iberdomide en caliber in y esperamos la PFS a finales de este año. Como mencionó Chris en sus palabras de apertura, la fecha PDUFA para este registro es agosto [ininteligible]. Obtuvimos la designación de fármaco innovador (breakthrough designation) y revisión prioritaria. Por tanto, está progresando a buen ritmo. Logramos lo de mezigdomide este año con acceso a la presentación oral en ASCO; tengo muchas ganas de mostrarles los datos. En NIM, también tendremos un resultado con nuestro [ininteligible], que es un GPRC5D CAR-T, que tendrá lugar a finales de este año.

En cuanto al avance de milvexian en el área cardiovascular, como mencionabas, es importante aclarar que tanto para AFib como para SSP seguimos esperando resultados para finales de año. Estamos reclutando eventos, ya que se trata de un estudio basado en eventos. Y, por supuesto, mantenemos el cegamiento; estamos reclutando los eventos según lo previsto. En BMS estamos revisando los datos periódicamente e, incluso en la reunión más reciente, recomendaron continuar los estudios según lo planeado. Por tanto, BMS será la única compañía de Factor XI con un inhibidor de Factor XI en AFIB y, por supuesto, con presencia también en SSP, lo que nos permitirá seguir liderando en el espacio trombótico. La confianza en milvexian para este sector permanece absolutamente inalterada.

En neurociencia, seguimos esperando los resultados de los estudios ADP, den, 2 y 4 para finales de año. Esto se basa en que estamos gestionando y avanzando en los estudios más o menos con los mismos plazos. Por lo tanto, se están alineando bastante bien. Probablemente necesitemos los 2 estudios para una aprobación. Este es el mejor escenario para el refinamiento, pero veremos cómo evoluciona este espacio. La confianza también permanece inalterada para los diseños de los estudios de Cobenfy; la ejecución de los ensayos está ahora completamente bajo control. Y, por supuesto, las razones para creer en Cobenfy dentro de este espacio son muy claras. Los datos previos que estamos viendo en esquizofrenia y, por supuesto, el estudio de etiqueta abierta en Adept 1, donde los pacientes recibieron Cobenfy durante 12 semanas antes de ser aleatorizados, nos dan confianza en la posibilidad de aportar este fármaco a pacientes con [ininteligible] enfermedad en psicosis.

Por último, pero no menos importante, para mí, un resultado crítico este año es Admilparant en inmunología, para IPF y PPF. Este es un mecanismo novedoso; es un inhibidor que puede aportar un mecanismo nuevo a pacientes con enfermedades muy, muy difíciles de tratar; es un activo first-in-class con un perfil muy diferenciado, no solo en cuanto a eficacia, sino también en seguridad. Para IPF, la guía es finales de año. Para PPF será apenas unos meses después, probablemente a principios de '27. Contamos con datos de Fase II muy sólidos. Estoy muy satisfecho con la ejecución de los programas de Fase III. Así que esta es otra opción terapéutica importante. Como mencionó Chris, hay mucho más este año y el próximo; debo decir que es un momento emocionante para estar en BMS.

Gracias, Cristian. Y respondiendo a tu pregunta sobre BD (desarrollo de negocio). Mira, BD sigue siendo una prioridad máxima de asignación de capital para nosotros. No se ve afectado por los resultados de finales de año. Tenemos una cartera de proyectos de fase avanzada muy sólida. Ciertamente no necesitamos perseguir acuerdos. Pero, como hemos dicho sistemáticamente, si surgen oportunidades que tengan sentido para potenciar el crecimiento a corto plazo, tenemos la flexibilidad financiera para participar.

Al mismo tiempo, estamos construyendo para el largo plazo y vamos a seguir reforzando nuestra cartera de proyectos en fases tempranas y medias. Y, por supuesto, dado el tamaño de esos acuerdos, ciertamente podemos hacer ambas cosas. Independientemente de la fase de desarrollo, las oportunidades que buscamos son áreas que conocemos bien científicamente, donde podamos aportar valor clínico y comercial y, en última instancia, aportar valor a los pacientes y a nuestros accionistas. No nos condiciona el tamaño de la operación, como ha sido siempre, y ciertamente tenemos la capacidad financiera para ir tras acuerdos de múltiples tamaños.

Buenos días a todos. Gracias por la pregunta. Cristian, sobre Pumitamig, ¿podría hablarnos de la cadencia de la llegada de datos en, digamos, los próximos 6 a 12 meses? ¿Y esperaría a disponer de datos más maduros sobre PSS antes de ampliar realmente el número de ensayos? ¿O estáis listos para empezar ya mismo? Y después, rápidamente para Adam, para analizar la dinámica de Qvantig frente a Opdivo y dónde estáis viendo la mayor demanda.

Gracias, Jeff. Cristian y Adam.

Jeff, respecto a la pregunta sobre Comite. Permítame empezar con ASCO. ASCO será una reunión importante este año para los inhibidores de PD-1 BGF. Hay algunos datos de la competencia en las sesiones plenarias que, por supuesto, aumentan la confianza en la clase. Y vamos a presentar, en formato oral, nuestros datos de Fase II en [ininteligible] cáncer de pulmón de células [ininteligible] en primera línea como un conjunto de datos globales tras los datos de China que presentamos anteriormente en otra indicación; en unos días se publicará el resumen.

Nuestra estrategia con Pumitamig es sustituir y expandir. Queremos sustituir a los inhibidores de PD-1 y queremos expandirnos más allá de ellos. Hemos anunciado y estamos ejecutando estudios en diversas indicaciones. Todos ellos están en curso y todos están en fase de reclutamiento activo. Lo que es muy importante, en mi opinión, es también lo que estamos haciendo más allá de la primera oleada de ensayos. La confianza, desde mi punto de vista, es cada vez más tangible en términos de nivel de actividad, una capacidad de combinación que se tiene con los inhibidores de PD-1, PD-L1, GF específicamente. Y, en mi opinión, esto es potencialmente trasladable a otras indicaciones.

El siguiente paso en nuestra estrategia consiste en combinaciones novedosas. BMS cuenta con una cartera de oncología muy completa, y Biotech también posee una cartera importante de activos oncológicos. Lo que estamos haciendo es combinar —hemos comenzado la combinación de Pumitamig con estos otros fármacos que actúan como facilitadores para otros regímenes, utilizando también algunas combinaciones con los socios estándar. Internamente, hemos iniciado la combinación con nuestro ADC Iza-bren, que es un EGFR [ininteligible]. Como mencionó Chris en el ASCO, en el cáncer de esófago, el [ininteligible] es un ADC muy activo. Y creo que el mitigante representa un régimen muy potente. Hemos comenzado la combinación con nuestro inhibidor de [ininteligible], nuestro fármaco meta muy [ininteligible].

En resumen, debo decir que la alianza con Biotech avanza muy bien porque estamos progresando en el desarrollo de este fármaco con rapidez. Creemos que estamos muy bien posicionados para convertir este fármaco en un potencial nuevo pilar en inmunooncología y generar los próximos regímenes muy potentes para pacientes con cáncer en diversas indicaciones.

Sí. Jeff, gracias por la pregunta. En relación con Cobenfy, estamos satisfechos con el desempeño del lanzamiento de Cobenfy. Nuestros equipos están ejecutando bien y estamos viendo su uso en múltiples tipos de tumores. Estamos observando una adopción tanto en nuestras indicaciones de monoterapia como en tratamientos combinados; concretamente en RCC, cáncer gástrico y melanoma.

Seguimos recibiendo comentarios positivos de oncólogos de atención primaria indicando que Qvantig mejora la eficiencia en la práctica gracias a su inyección autoinyectable de 3 minutos, y que los pacientes prefieren Qvantig cuando se les ofrece la oportunidad frente a la formulación intravenosa. Así, ya hemos logrado una conversión de más del 10% de IV a Qvantig en los EE. UU. tras poco más de un año en el mercado, y estamos avanzando bien respecto a nuestras expectativas; mantenemos nuestra confianza en que los médicos convertirán aproximadamente entre el 30% y el 40% del negocio de IV en los próximos 2 años.

En [ininteligible], dada la magnitud y el alcance del programa [ininteligible], parece que probablemente haya un amplio abanico de resultados entre el viento a favor y la mezcla. ¿Podría ayudarnos a entender cómo abordarían un análisis de subgrupos, particularmente para aquellos pacientes donde el riesgo de [ininteligible] o el cálculo podría ser más favorable para el Factor XI?

Y en la medida en que la cifra principal no alcance ese objetivo principal de forma clara, ¿existe una vía en la que esta población de pacientes siga representando una oportunidad comercial significativa?

Haré que Cristian responda a eso y luego, Adam, podrás añadir cualquier comentario adicional que consideres necesario.

Quiero empezar yo, Alex, para decir que seguimos según lo previsto para finales de año tanto con AFib como con SSP. Estos ensayos siguen en marcha. Seguimos en fase de cegamiento. Como se ha dicho, el DMC continúa con la supervisión de [ininteligible]. Estamos en un punto que nos da la confianza de que estamos progresando en la dirección correcta tanto en eficacia como en seguridad. Todo continúa según lo previsto.

En AFib, el estudio evaluará la no inferioridad frente a apixaban y, posteriormente, realizaremos una prueba de superioridad en cuanto a hemorragias. Basándome en lo que hemos visto en otros ensayos recientemente, y en función de las expectativas y de cómo hemos dimensionado y dotado de potencia estadística al estudio, creo que vamos por muy buen camino con ambos objetivos para demostrar la no inferioridad y la superioridad en las hemorragias.

¿Adam?

Sí. Alex, en lo que respecta a la oportunidad comercial, la vacuna representa una oportunidad comercial significativa. Existe la necesidad de un medicamento con bajo riesgo de hemorragia, tanto en Ib como en SSP, y creemos que tener ambas indicaciones supone una ventaja significativa; esperamos una rápida adopción.

Como hemos comentado, la preocupación por las hemorragias sigue siendo el principal motivo por el que los médicos se muestran reticentes a utilizar Factor Xa en más pacientes. Y a pesar de contar con un fármaco altamente eficaz como Eliquis, aproximadamente el 40% de los pacientes que deberían recibir anticoagulación no están tratados, tienen dosis insuficientes o han interrumpido el tratamiento. Esto se debe en gran medida a la preocupación por el riesgo de hemorragia. Por tanto, esto deja una necesidad médica no cubierta muy importante en un número sustancial de pacientes.

Como recordatorio, este estudio de AFib fue diseñado para demostrar un perfil de hemorragia superior en comparación con Eliquis con una eficacia comparable. Por ello, creemos que este perfil impulsará una demanda significativa y será importante tanto para los pacientes como para los profesionales sanitarios. Y como ha dicho Christian, estamos a la espera de la lectura de datos a finales de este año, y creemos que esto tiene un verdadero potencial de blockbuster.

Tengo solo dos preguntas. Primero, ¿podría hablar sobre el potencial de Camzyos tras la aprobación de su competidor? ¿Qué está observando en el mercado y cómo prevé que evolucione la situación?

Y la segunda pregunta era sobre los CELMoDs, tras la publicación de algunos de estos datos clínicos iniciales. ¿Podría profundizar un poco más en el papel que prevé para estos productos en el mercado basándose en estos conjuntos de datos iniciales, y en qué medida su entusiasmo se debe más a los futuros resultados que a lo que estamos viendo inicialmente?

Gracias por la pregunta, Chris. Adam, creo que puedes responder a ambas.

Sí. Gracias, Chris. Canadá sigue manteniendo un muy buen impulso. Una vez más, nuestros equipos comerciales están ejecutando muy bien en el terreno. Estamos viendo un sólido y continuo inicio de nuevos pacientes, junto con altas tasas de persistencia. El feedback de médicos y pacientes es muy favorable; los médicos constatan una mejora significativa y rápida de los síntomas, y estamos observando tasas de abandono muy bajas.

De hecho, nos acercamos ya a los 25,000 pacientes a los que se les prescribe Camzyos en los EE. UU., con miles más prescritos internacionalmente.

En cuanto a lo que estamos observando en el terreno, llevamos tiempo planificando la competencia. ACP ha seguido reforzando la idea de que ven poca diferenciación. Aún es pronto. Algunos médicos han iniciado a 1 o 2 pacientes con la competencia y todavía están poniendo en marcha su propio programa REMS. Pero también oímos de forma constante que el proceso REMS de Camzyos es muy claro, así como la infraestructura y el flujo de trabajo que se han establecido durante 4 años. Por ello, los PL han compartido que utilizarán el régimen de dosificación y ecocardiograma de Camzyos a las 4 semanas. Así que creemos que es algo positivo.

Y así lo hemos comprobado, porque aproximadamente el 90% de los pacientes con Camzyos utilizan la dosis inicial de 5 miligramos. Y simplemente se trata de una titulación de dosis a 10 miligramos. Por tanto, el uso de 5 o 10 miligramos representa [ 9% ] de nuestro negocio, lo cual es eficaz para la mayoría de los pacientes; los pacientes de Camzyos se sienten mejor en cuestión de semanas, mientras que vemos que la competencia requiere múltiples pasos de titulación para alcanzar una dosis eficaz. Por ello, nuestros equipos estaban bien preparados para el lanzamiento de [ apacamten ], y mantenemos la confianza en que seremos el líder en este sector a largo plazo.

En relación con iberdomide, creo que estamos muy entusiasmados con el lanzamiento de iber. Sé que Chris y Christian han hablado de esto. Y creo que hay algunas áreas en las que esto va a... En primer lugar, con Iberdomide, este es un área que conocemos muy, muy bien en el mieloma múltiple. Vemos que para el mieloma múltiple es un mercado altamente competitivo y fragmentado, pero sigue existiendo la necesidad de opciones más eficaces y seguras que puedan atender a la mayoría de los pacientes, especialmente a aquellos que reciben tratamiento en el entorno ambulatorio. Y eso representa entre el 70% y el 80% de los pacientes.

Cuando hablamos con los médicos, les entusiasman los regímenes orales de baja carga que puedan ofrecer una mejor experiencia para sus pacientes. Y estamos seguros de que Iberdomide proporcionará un equilibrio entre una alta potencia y una toxicidad manejable, combinada con la capacidad de trabajar con daratumumab y la comodidad de un tratamiento oral para potenciar la eficacia de los regímenes basados en IMiD. Por tanto, nuestro objetivo es que tanto iber como mezi sean fundamentales en el mieloma múltiple, sustituyendo a REVLIMID y POMALYST en segunda línea con el tiempo en el entorno ambulatorio, y a largo plazo sirviendo como socios para las terapias de redireccionamiento de células T y la terapia celular. Sabemos el trabajo que tenemos que hacer para establecer tanto iber como mezi en el mercado, y estamos muy deseosos de llevar ambos medicamentos importantes a los pacientes porque creemos que esta es una oportunidad comercial realmente atractiva.

Y Adam, permíteme intervenir. Chris, quiero aprovechar la oportunidad que mencionaste en la pregunta sobre Camzyos porque recibo a menudo la pregunta sobre los pacientes con HCM no obstructiva. Creo que, en primer lugar, permíteme empezar diciendo que el nivel de beneficio esperado en la no obstructiva es diferente al de la obstructiva debido a la heterogeneidad de los pacientes y de la enfermedad, que es mucho mayor.

Dicho esto, hemos aprendido mucho de [ininteligible]. Sabemos qué pacientes y qué enfermedades afectadas pueden beneficiarse más de un inhibidor como Camzyos. Por ello, quiero anunciar que ahora planeamos llevar a cabo un nuevo estudio más enfocado en la HCM no obstructiva. Y, por supuesto, los detalles se destacarán en los avances de los [ininteligible] clínicos.

Y otra para Christian. Realmente han heredado el diseño de los ensayos de Milvexian. ¿Podría explicarme los aspectos del diseño del ensayo y la selección de pacientes que han aumentado su confianza en que los resultados de finales de este año puedan ser potencialmente exitosos?

¿Cristian?

Gracias, Evan, por la pregunta. Creo que su pregunta se refiere específicamente a [ininteligible], imagino que debido a [ininteligible]. En cuanto a la FA, permítame decirle que, en primer lugar, los datos se basan sólidamente en estudios de Fase II que realizamos en un reemplazo totalmente nuevo. Ese es un excelente sustituto para [ininteligible] fármaco. Así que hemos aprendido mucho de Eliquis en ese ámbito y conocemos el valor de productividad de ese tipo de población para los agentes antitrombóticos.

Creo que el trabajo sumamente elegante y refinado que se ha realizado con Milvexian consistió en la selección de la dosis para FI. Por eso probamos múltiples niveles de dosis. Y, finalmente, nos decantamos por 100 miligramos dos veces al día; es una dosis mucho más alta, por ejemplo, de la que utilizamos en..., pero es una dosis que, basándonos en todo el trabajo realizado, el modelado y el trabajo que pudimos aportar en la parte de la Fase II, nos dio la confianza de alcanzar al menos el mismo nivel de eficacia que esperábamos con apixaban, preservando, por supuesto, el perfil de sangrado.

Respondiendo específicamente a su pregunta, el diseño del estudio es para poder demostrar la no inferioridad frente a apixaban en una comparación de resultados netos clínicos en un estudio con un tamaño muy adecuado; reclutamos a 20,500 pacientes. Por tanto, tiene una potencia estadística muy alta para el margen de no inferioridad. Revelamos que estos márgenes oscilan entre el 0.8% y el 1.3%. Y, una vez cumplido el criterio de no inferioridad, procederemos a testar la superioridad en cuanto a sangrados.

Dividimos el alfa para medir los sangrados y los sangrados clínicos relevantes no mayores, porque quiero vincularlo con lo que decía Adam. Esta es una medida probablemente clave en el entorno clínico. Y ser capaces de demostrar que el fármaco aporta un beneficio en términos de reducción de los sangrados será muy importante en el mercado. Por lo tanto, como he dicho, el estudio tiene plena potencia estadística, está bien diseñado y, en mi opinión, se ha seleccionado la dosis correcta para poder demostrar lo que deben cumplir los criterios predefinidos del estudio.

Continuando con el diseño del estudio de Milvexian. Si se analizan los resultados recientes de AFib, se puede observar que las tasas de accidente cerebrovascular son históricamente mucho más bajas de lo que eran en los inicios de Eliquis. Por ello, quería saber si han tenido esto en cuenta y hasta qué punto creen que impacta en el diseño del estudio.

y si cree que existe alguna posibilidad de que los resultados del estudio se retrasen finalmente a 2027, lo que podría resultar más positivo para ustedes que en 2026. ¿Cristian?

De acuerdo. Michael, para la pregunta. No... no podemos revelar las características basales ni qué tipo de eventos estamos reclutando, ya que nos mantenemos, por supuesto, en un estudio ciego.

Lo que puedo decirle, de nuevo, es que el estudio de AFIB, el estudio [ininteligible], tiene el tamaño de muestra adecuado y, por supuesto, cuenta con un número predefinido de eventos. Estamos reclutando los eventos según lo previsto. Y el número de eventos predefinido es tanto para eficacia como, por supuesto, para seguridad.

Por lo tanto, estamos en vías de cumplir para finales de año. Se basa en la incidencia de eventos. Estamos en abril. Veremos más adelante en el año si esta tasa de eventos cambia o no; por el momento, estamos en vías de presentar los resultados a finales de año.

En cuanto a sus estudios de Cobenfy [ininteligible], sé que cuenta con varios ensayos que [ininteligible] requieren que los pacientes tengan un diagnóstico confirmado de Alzheimer mediante biomarcadores por imagen y en sangre. ¿Podría explicarnos por qué añadieron ese criterio al estudio? ¿Se debió a algún problema que observaron en la ejecución del ensayo ADEPT II?

Y sobre los CELMoDs, ¿podría hablarnos de su confianza en el estudio Successor, que compite con POMALYST y muestra un tamaño del efecto clínicamente significativo basándose en los resultados obtenidos en Successor2?

¿Cristian?

Gracias, Akash. La decisión de Cobenfy en ADEPT-4 de dirigirse a una población seleccionada por biomarcadores se basó en el intento de reducir la heterogeneidad en la población de pacientes. Como sabe, ADEPT-2 era un estudio que ya estaba en curso en el momento en que adquirimos Cobenfy. Y queríamos contar con una población de pacientes más predefinida para ser reclutada en un entorno de psicosis por enfermedad de Alzheimer. Por eso adoptamos este enfoque de positividad por biomarcadores, que puede realizarse mediante plasma o radiológicamente.

Y creo que, por supuesto, esto aumenta la confianza de que se está tratando a los pacientes adecuados en el ensayo, aunque incremente un poco los desafíos operativos porque, lógicamente, necesitamos un número predefinido de pacientes con biomarcadores positivos para llevarlo a cabo. Por tanto, los fallos en el cribado son un poco más altos. Esto no resta confianza al beneficio potencial que también se puede observar, quizás, en un ensayo como ADEPT2, donde no tenemos un estudio con biomarcadores positivos porque, en última instancia, se tratan los síntomas, pero aporta mayor seguridad de que se trata de pacientes con Alzheimer. Esta es la razón principal. No somos los únicos que estamos adoptando este enfoque.

Volviendo a su segunda pregunta sobre [ininteligible]. Creo que Successor2 fue una muy buena noticia, no solo porque -- y como usted mencionó, Successor2 es un estudio complementario sobre KD, sino porque llegó antes de lo previsto. Alcanzamos, ya verá los datos, pero ya saben que cuando se obtiene una PFS intermedia, significa que se ha superado el listón establecido según el diseño del estudio. Esto responde a su pregunta sobre Successor1.

Creemos que Mezigdomide es un fármaco muy potente; es más potente que Iberdomide, por ejemplo, y es un fármaco que puede combinarse muy bien con los regímenes de tratamiento estándar que veremos, aunque un poco menos con anti-38. Por eso Iberdomide está cumpliendo esa función. Pero creo que el nivel de eficacia que hemos observado y el diseño del estudio nos permiten creer que este fármaco puede ser mejor que Revlimid y pomalidomide. Por tanto, la confianza en Successor1 es alta y, por supuesto, el listón es más alto porque no es un estudio complementario, sino una estrategia de sustitución, pero creo que [ininteligible] es alto.

Gracias, Christian. Y permítame decir también que me alegra escuchar tantas preguntas sobre los CELMoDs. Estamos muy entusiasmados con el programa de CELMoDs. Verán datos interesantes en el ASCO sobre iber y mezi. No debemos olvidar que también verán datos sobre good que, en mi opinión, sigue siendo una apuesta de bajo perfil en el programa, simplemente por la alta calidad de los datos que hemos visto hasta ahora. Verán más de esos datos en el ASCO.

Por supuesto, detrás de esto tenemos degradadores adicionales, BCL-6 LDD, AR LDD, y este programa en esta plataforma es bastante profundo. Es gratificante ver cómo maduran estos datos en cada uno de estos programas. Así que es emocionante. Estén atentos a ello en el ASCO y más allá.

Quería preguntarle que, además de su estudio ADP para Cobenfy, sé que tiene varias indicaciones potenciales adicionales para Cobenfy, ¿cuáles de esas indicaciones adicionales le entusiasman más? Y, en segundo lugar, cuenta con muchas modalidades diferentes en su franquicia de autoterapia y en su pipeline. ¿Cómo prevé que todas ellas se integren para que Bristol logre una posición más sólida y completa en el mercado?

Cristian y luego Adam, para aportar más detalles y comentarios.

Sobre el ADP, creemos que existe una necesidad médica enorme y que Cobenfy aportará beneficios basándonos en lo que hemos observado en la esquizofrenia. Estamos centrando nuestra estrategia en la psicosis, evaluando específicamente las alucinaciones y los delirios, algo en lo que hemos visto una mejora real en pacientes con esquizofrenia.

Queríamos tener múltiples oportunidades de éxito. Por eso tenemos Adept II y Adept 4, que son estudios similares con la diferencia de que uno es en una población seleccionada por biomarcadores y el otro no. También tenemos Adept 1, que es más un estudio para evaluar cómo Cobenfy puede evitar recaídas. Pero también hemos diseñado Adept 5. Así que ahora tenemos 4 oportunidades de éxito en este programa, porque el mejor escenario, como mencioné antes, es que al menos dos de ellas resulten positivas. Creemos que este es un entorno importante. Queremos que Cobenfy aporte beneficios a los pacientes y, para ello, queremos tener múltiples oportunidades.

En cuanto a la otra indicación, el trastorno bipolar es la siguiente en la lista, ya que esperamos resultados en 2027. Estamos probando Cobenfy, específicamente en el contexto de los trastornos bipolares, y creemos que es muy similar en cuanto a los síntomas productivos que vemos en la psicosis asociada a la esquizofrenia.

Y luego tenemos la agitación por AD; la agitación por AD está muy relacionada con la psicosis, ya que este es un síntoma en el que ya hemos visto que Cobenfy aporta beneficios. Por tanto, la confianza también es alta en este aspecto. La educación llegará en 2028, como la cognición, la cognición en AD. Y la cognición probablemente tenga un mecanismo diferente. La psicosis probablemente esté mediada por un receptor muscarínico 4, mientras que la cognición probablemente lo esté por el receptor muscarínico 1. Cobenfy actúa sobre ambos. Ahí es donde reside la confianza.

Así que diría que creemos que Cobenfy puede aportar beneficios en el control de este tipo de síntomas en pacientes con Alzheimer y trastorno bipolar, y este es un activo no principal para nuestra cartera y nuestra ciencia. Estamos construyendo... realmente nos gustaría que empezarais a ver cómo estamos construyendo nuestra cartera en Alzheimer con un activo de Fase II y múltiples activos de Fase I, lo que demuestra el compromiso de BMS con esta enfermedad, porque queremos competir en este ámbito.

Sí. Solo para añadir, Christian ha hecho un buen trabajo cubriendo gran parte de nuestro programa de gestión del ciclo de vida. Pero desde el punto de vista de la comercialización, si damos un paso atrás, diría que hay aproximadamente 7 millones de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer. Y entre el 30% y el 50% presentan psicosis, lo que incluye delirios, y la gran mayoría presenta deterioro cognitivo. Esto representa una necesidad médica no cubierta realmente significativa, ya que hoy en día no existen tratamientos aprobados.

Y sabemos que los antipsicóticos tienen limitaciones de seguridad significativas. Presentan trastornos del movimiento y conllevan advertencias de caja negra (box warnings) específicas para pacientes de edad avanzada con demencia. Además, a menudo se tratan y utilizan de forma inapropiada en lugar de tratar las enfermedades psiquiátricas subyacentes, lo que deja a los pacientes con deterioro cognitivo, caídas y fracturas; todos estos son problemas realmente graves en los centros de cuidados a largo plazo.

Creemos que Cobenfy tiene el potencial de desempeñar un papel muy importante en el tratamiento de diversos aspectos de la enfermedad de Alzheimer. La seguridad cobra una importancia cada vez mayor en una población de edad avanzada, donde Cobenfy no está asociado con EPS y la sedación no conlleva una advertencia de caja negra. Y en esas dos áreas, la agitación por AD y la cognición en Alzheimer, Cobenfy puede ser el primer y único producto para esos estados.

Permítame... gracias, Adam. Permítame retomar su segunda pregunta sobre la terapia celular. Podría hablar de la estrategia de terapia celular en hematología o en enfermedades inmunológicas. Quiero centrarme en las enfermedades inmunológicas porque probablemente sean más recientes. Y creo que es más... es más importante que expliquemos la estrategia que queremos implementar, tanto en el desarrollo como, tal vez, en la parte comercial.

Creo que BMS cuenta con una plataforma muy potente en este ámbito, con un primer objetivo: el sistema inmunitario resecado. Y el segundo es ese sistema inmunitario. Esta es la estrategia que queremos seguir. Hemos decidido adoptar un enfoque multimodal. Por ello, contamos con una plataforma autóloga, una alogénica y una in vivo. Y debo decir que esto nos posiciona de forma competitiva frente a muchos otros actores del sector.

Si pensamos en estos productos, pueden ser transformadores para pacientes con enfermedades inmunológicas porque, si se pueden erradicar las células B, se puede aportar un beneficio a pacientes con una etapa grave o moderada de la enfermedad. Pero la visión puede ser utilizar estos tratamientos de dosis única antes de que los pacientes comiencen a sufrir daños orgánicos por las enfermedades autoinmunes.

El programa más avanzado es [ininteligible], nuestra CAR-T autóloga. Tenemos dos estudios pivotales en curso, uno en lupus y otro es [ininteligible]. Tenemos múltiples indicaciones posteriores en desarrollo y estamos viendo un nivel de actividad sin precedentes.

Y luego tenemos actualmente en fase clínica una CAR-T alogénica que, por supuesto, puede representar un enfoque más accesible y escalable porque, a partir de un solo donante, se pueden fabricar 100 células. Esto puede ampliar el acceso, pero lo verdaderamente transformador puede ser la tecnología in vivo. Adquirimos [ininteligible], una plataforma de ARNm in vivo donde son los propios pacientes quienes producen y fabrican las células... así que esto realmente puede ser transformador, ya que puede ampliar significativamente el alcance y aportar escalabilidad en un campo tan amplio como las enfermedades inmunológicas.

Así que espero haber abordado lo estratégico: queremos ser un actor relevante. Queremos liderar en este espacio. Creo que estamos muy bien posicionados para lograrlo.

Me limitaré a una sola. Christian, agradezco los detalles sobre el ensayo Milvexian AFIB en cuanto a la no inferioridad en el criterio de valoración de eficacia, pero me preguntaba si podrías profundizar en qué diferencial se ha calculado para la superioridad en términos de hemorragias o, si prefieres no responder a esa pregunta, qué consideras que sería un delta clínicamente relevante frente a Eliquis que impulsaría la cobertura de reembolso.

Quizá pueda empezar yo y luego, Adam, puedes dar tu opinión si lo deseas. Así que, Terence, repito, el estudio está diseñado para demostrar la no inferioridad. La no inferioridad tiene márgenes que van, como mencioné, ya hemos revelado este margen, por lo que puedo hablar de ello. Van desde [ininteligible] hasta algo de 1.3.

Por tanto, creemos que el estudio y el plan de trabajo preclínico y clínico en Fase II están diseñados para demostrar que la no inferioridad pretende tener una actividad de eficacia similar a la de Milvexian. Es posible que [ininteligible] pueda tener otro ratio inferior a 1, pero no es necesario.

Desde el punto de vista clínico, el éxito comercial requiere ser similar y presentar un mejor perfil de seguridad en cuanto a hemorragias moderadas y hemorragias clínicamente significativas. Y creo que es aquí donde el estudio está extremadamente bien diseñado y tiene la potencia necesaria para demostrar la no inferioridad y, posteriormente, la superioridad en las tasas de hemorragia.

Desde la perspectiva de la cobertura, Terence, lo que los pagadores nos dicen constantemente es que las hemorragias —y en particular las hemorragias mayores— son el principal factor de costes asociado a la terapia de anticoagulación oral en la actualidad.

Por eso Eliquis tiene una cuota de mercado significativa, y las conversaciones con los pagadores sugieren que el potencial de un perfil de beneficio-riesgo mejorado será una propuesta de valor sólida, especialmente en lo que respecta a los beneficios económicos; además, los pagadores no están necesariamente anclados a un umbral porcentual específico. Lo que buscan es una reducción clínicamente significativa y estadísticamente creíble de las hemorragias mayores que se traduzca en menos hospitalizaciones y menos eventos que sean clínica y económicamente relevantes.

Excelente. Si me permite, me gustaría profundizar un poco en Admilparant y en la oportunidad que representa. Desde una perspectiva puramente comercial, vemos que se perfila una combinación con un potencial muy robusto. Pero, obviamente, la clave es el éxito en los programas clínicos; así que, Christian, me gustaría conocer un poco más tu percepción sobre cuáles son los riesgos clave mientras evaluamos el paso de la Fase II a la Fase III, ¿y cómo ves la oportunidad más allá de eso?

Al analizar la Fase II e incorporar un análisis [ininteligible] desde una perspectiva estadística, no había tantos pacientes con terapia de base. Por tanto, ¿cómo percibe la relación riesgo/recompensa de cara a los resultados de la IPF y los resultados de la PPF?

Y para Adam, al observar la evolución de este mercado, ¿cómo evalúa el impacto del estándar de tratamiento antifibrótico actual y la tasa de abandono que experimentan y sufren los pacientes, frente a algunos de los conjuntos de datos emergentes para otras combinaciones en este entorno, como los datos de [treprostinil]?

Cristian y Adam.

Seamus, permítame empezar con el objetivo. La inhibición de LPA1 es importante porque actúa en tres dimensiones en el proceso fibrótico de la IPF y la PPF: fibrosis, inflamación y también reparación. Esa es la función del objetivo. Y creo que Admilparant es el primero en su clase en este espacio tanto para la IPF como para la PPF. El objetivo aquí es mejorar la eficacia y, además, contar con una tolerabilidad diferenciada. Ya sabe que existen fármacos que el paciente puede utilizar hoy en día y que presentan algunos problemas gastrointestinales o ciertas complicaciones. Por tanto, Admilparant es muy diferente y está diferenciado.

La convicción en este programa se basa en los resultados de la Fase II, tanto en la IPF como en la PPF. Hemos observado una mejora de más del 60% frente al placebo en el descenso de la función pulmonar con 60 miligramos BID. Probamos diferentes dosis y la relación dosis-respuesta es muy clara. Esto es otro factor, y uno muy importante que incluiremos en la Fase III, que me da confianza en lo que estamos haciendo.

Debido a que estamos llevando a cabo ambos estudios, y PPF con 2 dosis, 60 y 120. La relación dosis-respuesta y el beneficio de contar con ello fueron muy claros: una mayor eficacia a medida que aumenta la dosis. El BMC también para estos ensayos continúa supervisando y revisando la conducción del estudio, la seguridad y la eficacia, y nos ha indicado que continuemos según lo previsto. Por tanto, no vemos ninguna señal de alerta, especialmente en el apartado de seguridad en términos de hipotensión o eventos sincopales, ni siquiera en el conjunto del ensayo.

Así que tenemos dos oportunidades de éxito en un estudio de potencia muy bien diseñado. Las poblaciones de Fase II y Fase III son muy similares. Los equipos se esforzaron y realizaron un gran trabajo para garantizar la consistencia y tratar de trasladar a la Fase III tanto como fuera posible lo que hicimos en la Fase II.

En cuanto a su pregunta específica sobre el diseño del ensayo, en ambos ensayos de IPF, estratificamos según el tratamiento previo, [ininteligible] o ninguno. Por lo tanto, podemos utilizarlo como terapia complementaria en pacientes que no reciban ningún tratamiento. Y en PPF, la estratificación se basa en el uso o no de antifibróticos. Así que los estudios responderán a esa cuestión, y el fármaco podrá utilizarse como monoterapia sobre [ininteligible]. Tenemos una confianza muy alta en cómo se ha ejecutado este programa respecto al objetivo y la ejecución, y estamos a la espera de los resultados.

¿Adam?

Solo rápidamente, Seamus. Nosotros también estamos entusiasmados con este programa. Creemos que Admilparant tiene el potencial de desempeñar un papel significativo tanto en IPF como en PPF, con un perfil de eficacia y tolerabilidad mejorado, tal como describió Christian.

Sigue existiendo una necesidad significativa de terapias mejoradas que ralenticen la progresión de la enfermedad, que sean bien toleradas y que, en última instancia, ayuden a los pacientes a controlar su enfermedad. Como usted alude, la tolerabilidad gastrointestinal sigue siendo una barrera importante, ya que aproximadamente entre el 50% y el 60% de los pacientes en tratamiento actualmente interrumpen la terapia a los 12 meses con el estándar de atención actual. E incluso con los productos aprobados más recientes, la tasa de diarrea es de aproximadamente un 40%.

Lo que escuchamos de nuestros expertos es que Admilparant tiene el potencial de ser fundamental como opción de primera línea y posee la versatilidad de poder utilizarse en combinación, dado el perfil de eficacia y tolerabilidad esperado y la presencia de muchos otros en el mercado. Por tanto, tenemos importantes actividades de prelanzamiento en marcha y estamos muy pendientes de la lectura de datos en la segunda mitad del año.

Tengo una pregunta sobre... su competidor ha señalado que el VEGF PD-1, en comparación con un IO o PD-1, podría mostrar una regresión mínima en el hazard ratio al pasar de PFS a OS. Vimos una regresión cuando lo comparamos con la quimioterapia, pero con la combinación de IO, puede que no se trate de la misma situación.

¿Cómo analiza esto teniendo en cuenta que Bristol es probablemente la única compañía con 2 combinaciones de IO en el mercado y que se han visto datos tanto para LAG-3 como para CTLA-4 sumados a PD-1? Por tanto, ¿cómo ve esta transición desde PD-1 —en cuanto a la progresión de PFS a OS— en el contexto de los VEGF, que es un debate importante para los inversores en este momento?

¿Cristian?

Gracias, Mohit, por la pregunta. Permítame empezar por la forma en que aplicamos estos 2 mecanismos. Creo firmemente que los biespecíficos son una mejor forma de aplicar 2 mecanismos distintos que utilizar 2 anticuerpos diferentes, ya que se tiene una precisión mucho mayor sobre el objetivo, se es mucho más selectivo al administrarlos y, potencialmente, también se pueden reducir los problemas de efectos fuera del objetivo (off-target), como los eventos adversos.

Así pues, hay otro aprendizaje importante que hemos obtenido —y que obtenemos cada día— con estos fármacos. Nuestro Pumitamig es un fármaco seguro. Su seguridad es muy predecible y su capacidad de combinación es muy alta.

Sabemos que los VEGF están impactando en la PFS. Esto es lo que usted también menciona. Creo que veremos qué ocurre a medida que los datos maduren. Incluso tras lo visto hace unas semanas en ASCO, veremos en qué puede traducirse esta mejora de la PFS en términos de OS. Mi escenario base, Mohit, es que si tengo un fármaco que me aporta una buena ganancia de PFS y una ganancia de OS con significación estadística, sin aumentar la toxicidad de forma drástica, es suficiente. Porque entonces puedo utilizarlo como base (backbone) y mejorar aún más combinándolo con otros mecanismos que puedan seguir incrementando la ganancia de PFS y, potencialmente, traducirse en una mejor OS.

No creo que podamos simplificarlo tanto como en el pasado; los inhibidores de VEGF no se tradujeron en EE. UU. porque aquí tenemos el componente de IO. Y todavía no sabemos cuánto nos está aportando la parte de DGF del fármaco para la mejora en IO. De hecho, es posible que esto también nos proporcione un impulso en la OS.

Por eso, estos detalles me entusiasman. Me entusiasma mucho Pumitamig y el plan que estamos implementando, porque creo sinceramente que puede convertirse en el pilar de los futuros regímenes para pacientes con cáncer en diversas indicaciones.

Gracias, Christian, y gracias a todos por sus preguntas. Para concluir, solo quiero retomar el punto de partida. Estamos cumpliendo con lo que dijimos que haríamos. Estamos ejecutando en todo el negocio, avanzando con una cartera de proyectos realmente diferenciada que creemos que fortalecerá el perfil de crecimiento de la compañía, operando de forma coherente con la disciplina financiera.

Y, por supuesto, esa disciplina nos permite tener la flexibilidad necesaria para invertir en crecimiento, buscar oportunidades de desarrollo de negocio donde tenga sentido y, en última instancia, generar valor a largo plazo. Siempre queda trabajo por hacer, pero la base que hemos construido y el impulso que estamos viendo nos dan confianza en la trayectoria del negocio.

Con esto, gracias por acompañarnos hoy. Y, como siempre, el equipo está disponible para cualquier seguimiento. Que tengan un buen resto del día.